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[Web Tox]

WebTox 5주년 기념 TOX FORUM - 4부

[제목] WebTox 5주년 기념 TOX FORUM - 4부 [신청기한]  2022년 3월 29일(화) [신청방법]  구글설문지 혹은 www.asancnd.com 접속 CND캠퍼스- WebTox – CND웨비나- 우측’참가신청하기’클릭   질의 내용 (예정) non-GLP 실험과 GLP 실험의 신뢰도 차이가 어느정도인가요? Therapeutic windows 산정이 maximum efficacy concentration 과 Mimimum Toxic concentration 기준으로 이루어지는데, MTC 는 어떤 Toxic criteria 기준으로 이루어져야 하는지 궁금합니다. (NOAEL? LOAEL? 혹은 다른 지표?)  Dog 항암제 4주 반복 독성 시험 결과로 산출 된 HNSTD 을 HED으로 환산하고 safety factor 1/6을 반영한 dose보다, 생물학적 활성으로 나타나는 농도가 더 높다면, 즉 HNSTD < PAD 라면, HNSTD가 아닌 PAD 값을 기준으로도 임상 1상 시작 용량으로 설정 가능한지 궁금합니다. 기본적으로 독성시험의 투여 스케줄과 임상시험 투여 스케줄이 동일해야 되는 것으로 알고 있는데요, 만약에 4주 반복 독성을 QD로 4주간 투여한 시험 결과를 바탕으로 항암제 임상 시험 phase 1의 경우 treatment group에 QD dose escalation group 외에 QD보다 투여 횟수가 적은 2 day treatment on and 5 day treatment off dose escalation group을 포함하여 임상 시험을 진행 할 수 있을까요? 희귀질환 (예를 들어, 유전적 결함으로 인해 특정 단백질 또는 효소가 결핍되어 systemic 임상증상이 발현되는 경우 등)의 경우, 환자군 모집에 큰 어려움이 있으며, 이에 따라 더욱 전략적인 임상 디자인이 요구된다고 생각합니다. 비임상 시험 결과 상 질환모델과 정상모델에서의 노출 차이가 크지 않고, 반응성이 유사하다고 판단되는 경우, healthy volunteer에서의 FIH trial이 필요한지, 질환적 특성을 고려하여 해당 적응증 환자에서의 FIH trial이 적절한지 궁금합니다. 반대로 비임상 질환모델과 정상모델 간 반응성(효력 및 독성) 차이가 큰 경우의 임상 디자인 수립 전략도 궁금합니다. IND 제출 및 허가 시, MRSD 선정을 위한 실사례(바이오의약품) 중에 MABEL과 NOAEL 중 어떤 방법이 제일 보편화 되어 있는지요? IND 제출 시, 비임상 in vivo 효력을 평가하기 어려울 시 비임상 효력시험을 갈음할 수 있는 시험 결과에 대한 예시를 설명해주세요 (eg. In vitro/ex vivo 등) recombinant protein (antibody, enzyme) 제제별 MABEL approach 내 in vitro 평가 시 주요하게 확인해야 될 지표가 있을지요? (eg. Receptor occupancy, ligand binding 등) EMA와 FDA 가이드라인에 각각 MABEL과 PAD라고 표현되어 있는데 정확한 개념 비교와 FIH dose 선정 시 활용 방법 및 차이를 문의드립니다.  MABEL 산출 시에 EC20 값을 보통 활용하는 것으로 알고 있습니다. 문헌 상에는 보통 EC20이 적절하다라고 기술되어 있는데, 혹시 그보다 낮은 값 (EC10 등), 또는 그보다 높은 값 (EC50 등) 등을 활용할 때의 기준이나 근거가 있을지요? MABEL을 이용한 MRSD 선정 시에 in vitro 및 in vivo 등 다양한 비임상 결과가 활용됩니다. TGN1412(항체제제)와 같은 경우, 해당 dose에서의 receptor occupancy (RO)등이 주요한 지표로 작용되며, 독성(anaphylactic response) 등을 우려하여 in vitro 결과로부터 산출된 dose를 적극 활용하고 있는 것으로 알고 있습니다(Waibler et al.Toward experimental assessment of receptor occupancy: TGN1412 revisited; J Allergy Clin Immuno 2008). 물론 in vivo 결과가 in vitro 결과에 비해 임상증상이나 반응성을 확인하기에 용이합니다. ‘독성’의 측면에서 접근할 경우, in vitro 및 in vivo 효력 결과로부터 산출 된 유효용량을 MRSD 선정 시 어떻게 활용할 수 있는지요? 예를들어, in vitro의 용량이 in vivo 대비하여 낮습니다. 다만, 독성 측면으로 접근하여 in vitro 용량이 선정되었을 때 in vivo 효력을 보이지 않을 정도의 용량일 때 활용 방안 문의드립니다.  NOAEL HED 환산 시, safety factor는 일반적으로 10이지만, 예외적으로 감소/증가하는 경우가 있습니다. 구체적인 사례가 있을 지요? NOAEL HED 환산 시, 체표면적(BSA) 활용이 대표적이나 intracerebroventricular (ICV) 투여의 경우 brain weight/CSF volume/CSF turnover를 고려해야 합니다 (Vuillemenot et al. Safety evaluation of CNS administration biologics-study design, data interpretation, and translation to the clinic; Toxicol Sci 2016). CSF volume과 CSF turn-over rate 를 동시 반영, CSF volume 혹은 brain weight 단독 반영 중 어떠한 지표가 더욱 적절할 지 문의드립니다.

2022.3.30(수) 오후 5시MORE

[흥미로운사례]

Liver hypertrophy: A Review of Adaptive (Adverse and Non-adverse) Changes—Conclusions from the 3rd International ESTP Expert Workshop

안녕하십니까. CND 관리자 입니다. 오늘은 ESTP(European Society of Toxicologic Pathology)에서 설치류 간 비대의 발암성 측면에 대해 다룬 내용을 담은 문헌에 대해 소개해드리고자 합니다. 전임상 독성 연구에서, 실험동물에 간 효소 유도제가 노출되면 간 중량 증가, 간세포 비대, 간 세포 증식이 관찰되며, 장기간연구에서는 간암이 발생하는 경우가 많습니다. 이에 대해 지난 10여년간 연구한 결과, 핵 호르몬 수용체인 CAR, PXR 혹은 PPARa의 활성화를 포함하는 메커니즘을 통해 유도될 수 있다는 점이 밝혀졌습니다. 이는 핵 호르몬 수용체와 관련된 어떤 유전자를 조작한 마우스를 이용하여 밝혀내었고, 이러한 기전이 종에 따라 다르다는 것이 밝혀지는 등, 사람과 관련이 없을 가능성이 높다는 점도 제기되었습니다. 그러나 약물 및 화학적으로 유발된 간 비대는 수년동안 간 독성, 발암성 측면에서 유해하다는 논쟁의 여지가 있어 유럽 독성 병리학 학회(ESTP)에서 전문가 그룹을 소집하여 이와 관련된 논의를 진행하였습니다. 결론적으로, 간 독성을 나타내는 조직학적 혹은 임상병리학적 변화가 없는 간비대의 경우 적응성 및 비이상적 반응으로 간주되며, 이러한 결론은 weight of evidence 접근 방식을 통해 도달되어야 합니다. 더 자세한 사항은 첨부파일을 확인해주시기 바랍니다. 감사합니다.   

2022-05-08 17:00:13MORE

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